In den frühen 50er Jahren unternehmen die Studenten Che Guevara (Gaël García Bernal) und Alberto Granado (Rodrigo De la Serna) eine abenteuerliche Reise quer durch Südamerika über Chile, Peru und Venezuela. Zunächst starten sie mit einem alten Motorrad, dann geht es zwangsweise zu Fuß weiter, auf Schiffen oder den Ladeflächen freundlicher Fernfahrer. Im Laufe der Reise knüpft man nicht nur romantische Bande, sondern lernt auch die soziale Wirklichkeit und politische Ungerechtigkeit auf dem gesamten Kontinent kennen. Die politische Bewusstwerdung und Selbstfindung des größten Revolutionärs des 20. Jahrhunderts dient als Basis eines romantischen Coming-of-Age-Roadmovies frei nach den Tagebüchern des Ernesto Ché Guevara.